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118 超级艾力达双效片：印度神药，快速起效，助你迈向幸福生活
WEI信【50051246】
如何看待国内首个抗新冠口服药阿兹夫定片提交上市申请？这款药物的真实效果如何？
写在前面：这个回答有些读者可能会感觉很啰嗦，但认真看完，我保证你可以对小分子药物研发、基本药理学原理有一个基础的认识。对高中有兴趣参加生物竞赛的学生和医学院本科阶段学生会有一定的启发。
阿兹夫定（Azvudine）是什么？
现代医药一般有三个名字——化学名、通用名和商品名。
“阿兹夫定”是通用名，其化学名是“4-amino-1-((2R,3S,4R,5R)-5-azido-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidin-2(1H)-one”，该药物于2021年7月，以抗HIV的适应征在国内获批上市，商品名为“双新艾克®”。
PS，这个商品名其实挺讨巧的，暗示“新冠、艾滋我都能克制”（虽然彼时阿兹夫定对SARS-CoV-2的作用尚未获批）。
现代医药的命名（尤其是通用名）都有一定的规律。比如治疗骨和关节痛的选择性环氧化酶-2抑制剂大多叫各种“昔布”，如帕瑞昔布（parecoxib）、塞来昔布（celecoxib）、艾瑞昔布（imrecoxib）等；胃肠动力药如西沙必利（cisapride）、莫沙必利（mosapride）和伊托必利（Itopride）等。但值得注意的是，这些通用名的后缀一致往往说明其适应征基本一致，但不能说其药理作用完全一致，例如伊托必利是乙酰胆碱酯酶抑制剂，而不是他的兄弟们那样的5-羟色胺4（5-HT4）受体激动剂。（医学生，尤其是完成了《药理学》学习的朋友应该对这一点比较熟悉）
那么阿兹夫定的“夫定家族”是干啥的呢？
阿兹夫定和他的“夫定兄弟”们，比如齐多夫定（AZT）、司他夫定（d4T）、拉米夫定（3TC）等都属于一个大家族——核苷酸类逆转录酶抑制剂。
笔者绘图从这张图大家不难看出兄弟们长得有多么像，都具有一个二氮杂六元环（嘧啶）和一个一氧杂五元环（四氢呋喃）。所不同的仅仅是这个分子骨架上的一些修饰性基团。那么为什么他们因为有这种近似的长相就出现了近似的功能呢？因为生理性的胞嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤也又近似的分子骨架：
笔者制图当RNA病毒在进行复制的时候，要用到一种神奇的酶——反转录酶（RT，reverse transcriptase）。这种酶可以把病毒遗传物质RNA先逆转录一段互补的DNA，即cDNA，然后再给这个单链的cDNA补齐另一根链条，成为双链DNA，那么这个双链DNA就可以利用宿主细胞的RNA合成酶去再合成RNA，而这些RNA就是下一代病毒的遗传物质了。这个大体过程：
HIV的复制过程，相比SARS-CoV-2多了一步DNA（前病毒）整合到宿主细胞基因组的过程在反转录过程中，长得像AGCT的各种夫定就会结合到本该结合AGCT核苷的酶结合位点上，好比本该插入电池的小电器插入了一根小香肠，自然无法正常工作。比如齐多夫定的分子上3’位上是叠氮基，而不是胸腺嘧啶上的对应的羟基，它不能和下一个核酸形成磷酸键，就可以影响DNA的继续复制。
AZT的插入终止了反转录酶合成cDNA所以在各种夫定的影响下，病毒的反转录就终止了，假以时日，随着那些最初感染病毒的细胞逐渐死亡或被免疫系统识别攻击，病毒感染的烈火就会被扑灭。
但是，因为艾滋病病毒很特殊，它反转录产生的双链DNA可以结合到宿主的基因组里面，而这些细胞可以是寿命很长的类型。所以即使是体内的HIV已经在药物治疗（比如多种药物配伍的“鸡尾酒疗法”）的压力下几乎被清零，但只要免疫力和药物施加的压力扯掉，潜伏在宿主细胞基因组里的前病毒就会再次开始复制。这也是为什么我们有很多种可以抗HIV的药物，但艾滋病或者HIV携带几乎无法完全治愈或清除。
说到这里，大家看过《达拉斯卖家俱乐部》吗？里面就提到了齐多夫定（AZT），只不过它当时是以“反派角色”出现的。当时美国FDA已经批准了AZT用于艾滋病的治疗，但治疗剂量是很高的（不低于400mg/天），所以当时患者群体出现了一个现象——刚用药的时候效果不错，各种症状改善也比较明显。但随着治疗的延续，很多人身体扛不住了。
马修麦康纳为了扮演艾滋病患者，让自己短时间内暴瘦，赶上了电影开拍，非常敬业这是因为长得像胸腺嘧啶的齐多夫定不仅可以结合病毒的反转录酶，它也可以结合...的DNA结合酶，从而影响...细胞的正常遗传物质复制，进而引起...细胞的损伤甚至死亡——病人就会慢慢身体不支。
所以这也是核苷酸类逆转录酶抑制剂的通病——“敌友不分”，一旦用药剂量过高，很有可能出现伤害溢出，影响...正常细胞。
阿兹夫定也是嘧啶核苷酸的类似物，跟他的夫定兄弟们有近似的药理作用和毒副作用。但值得注意的是，随着高通量药物筛选技术的发展和AI辅助药物开发，小分子药物的选择性也在进一步增强。很多新研发的小分子药物为了凸显自己比已上市药物的优越性，就要从靶点亲和力上入手——我的新分子跟反转录酶亲和力更高，但跟...的DNA合酶亲和力很低，这样安全剂量和有效剂量之间的药物剂量安全窗口就更宽，用起来更安全更有效：
治疗指数（Therapeutic index），上图安全曲线和毒性曲线之间有宽大的剂量范围，所以有效剂量和中毒剂量之间差值较大，更安全。下图则反之治疗艾滋病的药物拿来治疗新冠靠谱么？阿兹夫定目前表现如何？
虽然阿兹夫定目前国内批准的适应证是HIV感染，但因为作用都是靠模拟核苷酸来干扰病毒的遗传物质复制，所以从原理上讲，它治疗新冠没毛病。
注：齐多夫定是抑制新冠病毒的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），对HIV病毒则是抑制逆转录酶。因为新冠病毒和HIV的遗传物质复制方式不一样，但都会受到核苷类似物影响。
但原理归原理，实际效果还是要以临床试验为准。
根据目前的报道：
阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。具体而言，首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P值＜0.001，受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异（P值＜0.001。阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。但是这个结果是基于临床试验的PPS结果，FAS的结果尚未披露。
这里简单解释一下什么是PPS和FAS。
FAS（Full Analysis Set）是全分析集，指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。PPS（Per Protocol Set）是符合方案集，指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即对符合试验方案、依从性好、完成CRF规定填写内容的病例进行分析。
还有一个ITT，即意向性分析 （Intention-To-Treat），即无论患者用哪种方案进行治疗，都按原定分组方案进行分析。说白了就是一旦受试者被确定分配到某一组后, 组间的比较就建立在经随机分配的受试者接受处理后所出现的结果基础上进行。它涉及的人员更大，大家可以理解为只看分组和相应的结果，不考虑其他因素。
所以不难看出，FAS相对于PPS多了一些研究对象。这些多出来的研究对象可能是没有完成要求的治疗量（比如治疗一段时间就自行停药了）；可能是主要结局指标有缺失（没有测量最后的结局指标）也可能是对研究方案有重大违背，比如吃了方案中不允许额外吃的药物。
所以FAS涉及的人群更大，PPS涉及的人群更精准。
但是如果只看PPS，不看FAS，有可能会受到临床试验中的一些意外情况干扰，比如：
1，我是实验组的，这个药特管用，我吃了两天就全身轻松自己停药了，也没跟医生护士说。
2，我是实验组的，这个药特管用，反正我手里的药够吃，后面我不搭理医生护士了，他们就得不到我这个样本的数据结果。
3，我是实验组的，这个药特不管用，吃了还不舒服，我吃了两天就自己停药了，也没跟医生护士说。
4，我是实验组的，这个药特不管用，吃了还不舒服，我就偷偷停药，然后也不再搭理医生护士了。我在实验组的另外几个朋友特别轴，坚持到了竟然还有点效果。结果我们这个实验组坚持到最后的都是效果好的，但因为我已经失联，所以他们统计不到我的结果，会在PPS里误以为我们组的效果甚至还不错。
（这里的“我”并不知道自己在哪个组，只是方便大家理解）
尤其是上述第四种情况，很有可能造成PPS结果显示某某药物效果很好。
上市后会对疫情防控态势造成怎样的影响？
此处完全是我的个人浅薄的猜测，如有偏颇请大家理性看待、友善交流。
如果有一种传染性很强的传染病重症率比较低、死亡率也比较低，甚至重症患者有特效药，药物效果甚至还不错，因为自主知识产权+生产成本不高+政府补贴所以总体花费也不大。
那么卫生政策制定者是选择让大家都宅在家里，全社会付出极大的经济代价严防死守呢，还是及时发现患者，然后集中隔离治疗，发放低价甚至是免费的针对性药物以避免重症和死亡呢？
当然了，这一定是建立在这个药物确实从原理到临床前研究再到大人群的临床试验都表现优异且数据完全可信的基础之上。
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我是 @菲利普医生 ，如果你已经看到了这里，说明对我的回答风格还比较感兴趣，点点关注不迷路。我将持续创作有意思、理解门槛低的医学科普。
辉瑞新冠特效药 Paxlovid 定价 2980 元/盒，网售放开后迅速下架，如何看待其价格和药效？
虎嗅打开1药网APP旗下的互联网医院尝试购买，在页面看到了预售的入口。可由此进入问诊页面，但是，当时已经需要经过相当长时间的等待；到晚上8点以后，由该页面已无法进入线上问诊界面，提示“服务器超出承载，正在升级”。9点后，预售的页面已经彻底消失。
看来又是一个昙花一现的“喜讯”。
来自1药网即便奈玛特韦/利托那韦片真的可以网上销售，对于第一次与新冠疫情短兵相接的中国人来说，可以说也是一个喜忧参半的消息。
就再过去一个月里，中国人已经抢遍了可以抗疫的“武器”，包括连花清瘟、布洛芬等药品，体温计、制氧机、血氧仪等器械，甚至还抢了黄桃罐头，搞起“桃过疫情”的玄学。近期在急诊资源一贯紧张的北京，大量轻症患者却也开始涌入医疗机构。
为此，国家卫健委紧急通知，允许互联网医院开出新冠肺炎相关处方。此前复星医药也在向红星资本局等媒体确认国产阿兹夫定正在与互联网医院接洽，定价330元/瓶。最后结果如何仍未可知。
只是，进口药价格如此之高，到底值不值得囤？
其实，奈玛特韦/利托那韦片早就被焦虑的国人盯上了。就在几天前，海外代购的印度仿制版已经流入国内。根据购买者提供的信息，每盒的价格在1200元到1400元之间。现货也已经有短缺的迹象了。
尽管1药网向21世纪经济报透露对其网售奈玛特韦/利托那韦片的报道有不实之处，但是担忧还是客观存在的。
“这个药对普通人还是不适合的，就怕他们拿来预防，这就麻烦了。”病毒学专家常荣山向虎嗅表达了他的担心。
这款定价如此高的“神药”到底成色如何？它能成为中国人对抗疫情的新的“定心丸”吗？
奈玛特韦/利托那韦片，是一种3CL蛋白抑制剂，其原理简单来说，就是通过阻止蛋白酶合成，来阻止病毒复制，进而起到抗病毒作用的。与之类似，默沙东的Molnupiravir（莫纳皮拉韦）则是通过破坏病毒复制中另一种不可或缺的物质——RNA聚合酶的合成来起效的。
默沙东的药品上市更早，不过，从数据上看，奈玛特韦/利托那韦片更加亮眼。2021年12月份辉瑞公布的2/3期临床数据显示，奈玛特韦/利托那韦片可以将感染者的重症和死亡率降低89%。而2个月前，莫纳皮拉韦降低重症和死亡风险的比例是50%左右，还有生殖毒性问题，存在致畸风险。
此后，两款药物在全球的分发经历了一场激烈的角逐。奈玛特韦/利托那韦片在销售规模上逐渐占据上风，远远超过默沙东的莫纳皮拉韦，成为销售规模最大的口服新冠药物。辉瑞在今年2月份的一次财报电话会上曾预计，2022年全年产量将达到1.2亿剂。
辉瑞也通过了该药物赚得盆满钵满。2022年上半年，该药的销售收入已经达到96亿美元。第三方数据和分析公司GlobalData预计，从2021年到2028年，该药将为辉瑞贡献810亿美元。
3CL抑制剂也被资本推上神坛，称其为“最有希望终结新冠病毒的药物”。第三方数据机构智慧芽全球新药情报库数据显示，全球此类药品上市或在研的已有47款，44个在开发新冠适应症。但目前上市的只有奈玛特韦/利托那韦片。
在中国，众生药物、盘龙药业、舒泰神、前沿生物、新生药业、广生堂、石药集团等药企，在推进3CL抑制剂的研发。其中进度最快的众生药业已经进入三期临床。
今年2月奈玛特韦/利托那韦片在中国获有条件批准进口，定价2300/盒（一个疗程）并纳入医保。众生药业的产品预计定价在1000元一疗程。
不过，随着使用量的增加，奈玛特韦/利托那韦片的问题也在暴露，比如：复阳问题、耐药风险等。此后，该药在预防新冠病毒感染的研究中又传来了坏消息。根据今年5月辉瑞公布的研究结果，与安慰剂相比，该药降低新冠感染风险的比例不到40%。
疗程也是一个问题，其将使用时间延长一个疗程的申请，一直未获得临床和药品管理部门的认可。
“它有潜在的肝脏毒性，普通人很难掌握。”常荣山告诉虎嗅，而且新冠病毒在血液中一般两三天就清除了，但是吃这个药一个疗程就需要5天。可是，轻型和普通型患者根本没有必要吃。
同时，常荣山指出，临床医生用这款药也需要根据各种临床指征，比如肺部情况、肝功能、肾脏功能好不好、凝血功能有没有异常，只有符合条件的患者才能使用。对于重症患者来说，这款药也解决不了血氧低的问题，“肺部等器官的损伤，也是不能马上改善的。”
“一定要在医生指导下使用。”常荣山向虎嗅再三强调。
事实上，就算是严格控制在院内使用的情况下，奈玛特韦/利托那韦片已经有不合理用药的情况了。
根据专业期刊《中国药物应用与监测》刊登的一篇文章显示，上海某医院的研究者对该院2022年4月到6月使用奈玛特韦/利托那韦片情况进行统计发现，用药不合理率达到67%。其中用法用量不适宜、用药频次不适宜是最主要的两项。此外还有联合用药、适应症、疗程等不适宜的问题。
在这篇文章中，研究者指出，奈玛特韦/利托那韦片是CYP3A的底物（可经酶作用形成某种新化合物），任何影响CYP3A代谢酶活性的药物都会改变该药的代谢，进而影响其安全有效性。他们发现，阿托伐他汀和地西泮，都在联用中出现了问题。
比如，治疗焦虑症的地西泮与该药发生作用产生了去甲地西泮，这种物质代谢周期长，重复给药后形成蓄积，增加了患者过度镇静和呼吸抑制的风险。而心血管常用药阿托伐他汀则会和利托那韦片反应，增加横纹肌溶解症等不良反应的发生率。
因为全球疫情防控形势的变化，以及医生和公众对其不良反应的担忧，奈玛特韦/利托那韦片在全球的销售已经有疲软的迹象。健康数据分析公司Airfinity的报告预计，2022年奈玛特韦/利托那韦片在全球市场可能会有7000万疗程的过剩量。
目前中国疫情正处于一个爬升期。据北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发接受“晚点”采访时所说，预计12月底、明年1月初可能会达到一个高峰。因为中国人口基数大，尽管Omicron造成的重症比例已经很低，对医疗机构也可能形成较大的压力。
对于每个第一次与新冠病毒打遭遇战的中国人和中国家庭来说，寻求更多保障几乎成了一项本能。
辉瑞新冠特效药 Paxlovid 定价 2980 元/盒，网售放开后迅速下架，如何看待其价格和药效？
首先说价格，贵了，公立医院定价2300元，需要确诊新冠并上报信息可开。
30颗一盒，其实只是一个人一个疗程的量，一次2+1=3颗，一天两次，5天吃完。
新冠的药什么的，都是千亿级的大蛋糕，舆论水深，直说基于公开发表数据的信息，不涉及站队。
药效证据
关于药效。这个药是目前临床数据比较多的、且证明对未住院的患者有效的抗新冠病毒药物。我有非常非常浅薄的一点点使用经验。【Update 2023-1-8：目前使用经验倍增】
目前最新的证据主要来自一项RCT和两个非随机对照的观察性研究，另一项RCT尚未完成。
一项RCT纳入2246名未接种疫苗且至少有一项高危因素的患者，症状出现3天之内给药，28天观察期内降低了89%的住院或死亡事件（0.7% vs. 6.5%）[1]。一项研究涉及109254名患者，其中3902人（占4%）用了Paxlovid，在大于65岁的感染者中，该药显著降低了约75%住院风险（HR 0.27, CI 0.15-0.49），死亡风险也有类似的下降；而在40-64岁的年龄组中，没有显现出明显的有益效果[2]。另一项研究1130例患者，进行匹配，在≥18岁，已经完成疫苗接种的感染者中，该药的复合终点事件率（急诊 or 住院 or 死亡）下降了50%[3]。一项针对标准风险人群的RCT，在研究做到大约2/3的时候进行中期分析，包含了991名未接种但无风险因素，或者完成接种但至少有一项风险因素的人，得到的结果尚未能取得统计学意义。第一个是效应量很大的RCT，虽然后两个是观察性研究，但其效应量也足够大，说明该药针对高风险人群真实有效的可能性还是很大的。根据现有证据的结论：
1、对高风险人群，明确感染后早期使用，显著降低重症和死亡率。
2、对普通风险人群，目前开展到2/3的临床试验没有展现非常显著的效果。
3、对低风险人群，没有明确获益。
4、对于一级预防、暴露后的预防，目前认为都无效。
期待普通风险研究EPIC-SR试验的最终结果。
不过疫情不等人，这关系到近期的临床决策。
适合的人群
以当前的资料，目前的适合的人群要符合以下3条[4]：
1、新冠确诊，有症状，但一定要出现新冠症状5天以内，超过了则无效。
2、轻中症，不需要吸氧，氧饱和度正常，否则效果不佳。
3、满足高危患者的条件：
年龄≥65岁，不管有无基础疾病，或者年龄≥12岁且体重≥40kg，免疫抑制状态（例如器官移植患者，各种使用免疫抑制剂或糖皮质激素的患者，HIV等），或者年龄≥12岁且体重≥40kg，具有以下2项或以上的可能进展为新冠重症的危险因素，包括：慢阻肺（COPD）、哮喘、囊性纤维化、癌症、脑血管病、糖尿病、慢性肾病、慢性肝病、肥胖症、孕妇、结核、老年痴呆、严重心脏病（心衰、冠心病、心肌病等）、生活不能自理、长期吸烟史、镰刀型红细胞贫血等等。或者年龄≥50岁，未接种任何疫苗。
副作用、不良反应
味觉改变。胃肠道反应，如恶心呕吐腹泻、腹痛。血压升高。肌肉痛。我见到胃肠道反应和口苦很明显。
大约5-15%的患者，在停药后10天内新冠复阳，大多伴随轻度的症状，可以称之为复发[5]。
关于耐药性，还非常有待观察，病毒也在不断变异。
可能不适合的人群
病情重到需要吸氧的，用这个来不及了，需要住院/ICU，不是太晚的话用瑞德西韦、激素，或者单抗类药物，再晚可能还要康复期血浆等疗法了。
其他年轻、低风险患者，不要凑热闹。因为年轻和低危患者，用了也不一定会缩短病程、降低风险，或者更好受，而且会体会到副作用。
不要想着买来预防，没用的，已经有临床试验证明该药预防性使用没有好处。确诊了有症状才用。这个药作用于病毒本身的，用早了无效。
（眼尖的应该发现，各个研究其实都在强调疫苗对预防重症的关键性）
真的，严格参照指征，低危的不要乱用。
需要咨询医生药师：轻中度肾功能不全的要调整剂量，重度肝肾功能严重不全的可能不能用。
12岁以下或体重不足40kg的不能用。
还有，想着买来捏在手上，等着看病情进展决定要不要吃的，这种可能是错误的，你等到几天了病不见好，越来越重，这时候Paxlovid已经多半无效了。所以只能提前按照年龄和危险因素决定。
而且自己从各种渠道买了之后再私自决定要不要吃、怎么吃是不合理的，这个药最少还是应该医生在线问诊、回顾病史之后，医生来决定要不要开，而且应该药师审核，因为Paxlovid跟一些药还存在相互作用。适应症和剂量都需要专业人士来把握，特殊情况也需要进行剂量调整，有些情况还要禁用。普通人自己做决定是有很大风险的。
利益相关
给病人用过，见病人用过，无利益相关，没有收到任何人的明示暗示来为此药品增加曝光量。
目前在美国正式批准的新冠抗病毒药仅瑞德西韦。其他都是紧急授权，包括Paxlovid。目前国内紧急授权的抗病毒药物还有国产原研的阿兹夫定（Azvudine），与默沙东的莫努匹韦纳（Molnupiravir）。Paxlovid并不是唯一的新冠抗病毒药。
小结
这是有用的药，能减少感染初期的高危患者进展为重症或者死亡，但是无法预防使用，不是疫情终结者，不是神药，不能替代疫苗，不能替代个人防护，不能帮助低危和已经重症的。效费比也远远低于防护和疫苗！
更多请阅读：
另外我也整理了生活中常见场景下，实施个人防护的具体流程：
参考
^Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(15): 1397-1408.^Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M, et al. Nirmatrelvir use and severe Covid-19 outcomes during the omicron surge[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(9): 790-798.^Ganatra S, Dani S S, Ahmad J, et al. Oral Nirmatrelvir and Ritonavir in Non-hospitalized Vaccinated Patients with Covid-19[J]. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 2022: ciac673-ciac673.^https://www.uptodate.com/contents/covid-19-management-of-adults-with-acute-illness-in-the-outpatient-setting^Pandit J A, Radin J M, Chiang D, et al. The Paxlovid Rebound Study: A Prospective Cohort Study to Evaluate Viral and Symptom Rebound Differences Between Paxlovid and Untreated COVID-19 Participants[J]. medRxiv, 2022.
如何看待国内首个抗新冠口服药阿兹夫定片提交上市申请？这款药物的真实效果如何？
恭喜阿兹夫定获批。想到一句歌词：
她会魔法吧？让我无法自拔。不管怎样，国内抗新冠口服药竞争中真实生物胜利了，抢先出线。期待后期发表临床文章，对得起首家新冠口服药的名号。
我们来看一下阿兹夫定公开的数据结果：
（1）显著改善临床症状：阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P值<0.001），受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异（P值<0.001）。（PPS集）阿兹夫定在中国、俄罗斯、巴西三个国家开展了临床试验，目前只能查到其在巴西的临床备案。在巴西的中重症临床中，主要终点为：
Evaluation of clinical improvement ofAZVUDINE(FNC) in COVID-19 treatment [ Time Frame: Day 1 to Day 15 ]
Rate of participants who reduced at least one level of the Clinical Progression Ordinal Scale category compared to the enrollment status (WHO, Jun/2020)阿兹夫定针对中度新冠患者，可以提高临床症状改善的患者比例。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P值<0.001），受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异（P值<0.001）。（PPS集）
a. 问题就在于这个PPS集，FAS集结果如何？公司没有提到，但通常来说，临床试验结果还是要以FAS集结果为准。当然，如果CDE考虑这个药是临床急需品种，也可能会批，目前不能排除这种可能。
b. 另外还有一个疑问，按照CDE发布的《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》：
在轻型和/或普通型新型冠状病毒肺炎治疗研究中，首先推荐在适当时间点（例如，至少 28 天）发展为重型/危重型的发生率或全因死亡率作为主要疗效终点。在重型/危重 型转化率整体较低的情况下选择该主要终点，可能很难在临 床试验中有足够的检验效能进行统计比较。故可在历史数据 显示高转化率的地区或者在存在疾病进展高危因素的特定 人群中开展研究。……
在轻型和/或普通型新型冠状病毒感染治疗研究中，主要疗效终点也可选择在适当的时间内评估至持续临床恢复的时间。方案中应事先明确临床恢复的定义，一般参考当前 临床治疗指南，可考虑包括临床症状、影像学、病原学的联合评价，其中症状、影像学改善的评价应标准化，并有确定依据。不知道阿兹夫定的临床症状改善，是上面两个指标中的哪个指标？看阿兹夫定临床方案的定义：临床症状改善是指“Rate of participants who reduced at least one level of the Clinical Progression Ordinal Scale category compared to the enrollment status）”。这么来看的话，临床症状改善就不是临床恢复。那么，临床症状改善的时间可能被CDE接受吗？
c. 阿兹规定只针对中症患者有临床症状改善？
根据之前的真实生物专家访谈信息，阿兹夫定在中国做的轻症试验342例，巴西做的是重症（临床备案有两个，一个是中重症，一个是中症），俄罗斯是中症。这里的信息有点互相矛盾了。我们先看在http://clinicaltrials.gov上备案的两个临床试验。
第一个：NCT05033145，细节描述如下：
Hypothesis:
AZVUDINE has a therapeutic potential and safety profile for the treatment of patients infected with SARS-CoV-2.
Goals:
Main goal:
A. Consolidate scientific and technological cooperation between researchers from Brazil, China, and Russia (member countries of the BRICS), aiming to achieve world-class technical and scientific results on the theme of COVID-19.这里来看，这个试验就是真实提到的全球多中心临床试验。
B. To evaluate the effectiveness and safety of AZVUDINE tablets for the treatment of COVID-19, during the initial stage and mild symptoms, compared to conventional treatment [period: 14 days].这里提到，这个试验针对初诊中症的患者。
Specific objective:
To evaluate the clinical evolution of participants infected by SARS-CoV-2 treated with AZVUDINE (FNC) compared to placebo in the mild stage.这里说要评估临床症状改善情况，但奇怪的是，该方案设定的主要指标又变成了“住院率”，而且评估时间点是第15、21和28天。
Hospitalized patients proportion during the study [ Time Frame: Day 15, Day 21 and Day 28 (approximately 14-30 days). ]
Proportion of patients hospitalized during the study until Day 28, according to World Health Organization Ordinal Clinical Progression Scale (WHO, Jun/2020; scale 0 [asymptomatic] to 10 [death]), with score 4 to 7.这里就想请教一下，这个临床方案设定的主要指标是可以更改的吗？
那还有一个解释，就是说真实生物公布的结果不是这个试验的结果，那是不是另一个试验的结果吗？我们再来看一下。
第二个：NCT04668235，细节描述如下：
Hypothesis:
AZVUDINE has therapeutic potential and safety profile for the treatment of patients infected with SARS-CoV-2.
Goals:
Primary objective • To assess the efficacy and safety of AZVUDINE (FNC) in relation to placebo, in patients infected with SARS-COV-2 in moderate to severe stage;这里提到了试验针对中重度患者。
Secondary objective
• To evaluate the clinical outcome of the AZVUDINE group (FNC) compared to the placebo group in patients infected by SARS-COV-2 in moderate to severe stage;
Pharmaceutical form of the experimental medicine:
AZVUDINE 1 mg tablets
Comparators:
AZVUDINE placebo另外这个临床提到计划入组342例患者，这又与真实专家提到的数据对上了。而且这个临床试验的主要指标上面也提到过，跟真实生物公布的指标一致。
如果真实生物是公布的这个临床试验的结果的话，那应该也是入组了重症患者，但公司又只提到了中度患者的情况，那针对重症患者的疗效是什么样的？公司公开的结果是只针对中度患者的亚组分析结果吗？
（2）抑制新冠病毒作用：阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。这个数据有多个来源不一致的情况，蒋振东院士的报告是说“患者口服用药3-4天核酸转阴，平均用药时间6-7天，平均9天出院”，前几天的真实生物专家访谈是说“俄罗斯做到了3天”。
考虑到数据权威性，那么病毒清除时间为5天左右应该是最准确的。但没有提到安慰剂组的情况，这里我们再等等更多的数据。
（3）安全性方面：阿兹夫定片总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。两组无统计学差异，看来短期内用药安全性问题不大。
我们再等等更详细的数据吧，期待国产口服小分子抗新冠药早日上市。
